Hippo通路靶向Ascl2調(diào)節(jié)結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移分子機(jī)制
關(guān)鍵詞：結(jié)直腸腫瘤 腫瘤轉(zhuǎn)移 hippo通路 ascl2
摘要：目的探討Hippo通路調(diào)節(jié)結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。方法下載TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中276例結(jié)直腸癌患者的臨床資料及YAP1、TAZ和Ascl2的表達(dá)值,分析三者在結(jié)直腸癌組織、對(duì)應(yīng)癌旁組織、不同M分期、T分期的結(jié)直腸癌組織的表達(dá)模式,以及患者總生存率(overall survival,OS)和無(wú)病生存率(disease-free survival,DFS)。構(gòu)建Hippo通路激活因子MST1和MST2的過表達(dá)載體,轉(zhuǎn)染SW480細(xì)胞,采用免疫印跡(Western blot)和實(shí)時(shí)熒光定量PCR(quantitative real-time polymerase chain reaction,QPCR)檢測(cè)Hippo通路靶基因YAP1和TAZ,以及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相關(guān)因子Ascl2、E-cadherin、N-cadherin的表達(dá),熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)檢測(cè)Ascl2啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性。采用Transwell方法檢測(cè)過表達(dá)MST1/2的SW480的遷移和侵襲能力。結(jié)果YAP1、TAZ和Ascl2三者在結(jié)直腸癌中的表達(dá)明顯高于癌旁組織,且表達(dá)水平隨著腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)程度增強(qiáng)而增加。高表達(dá)YAP1、TAZ和Ascl2的結(jié)直腸癌患者的5年OS和DFS明顯低于低表達(dá)患者。過表達(dá)Hippo通路激酶MST1和MST2導(dǎo)致YAP1/TAZ磷酸化增加,非磷酸化YAP1/TAZ表達(dá)減少,抑制EMT相關(guān)因子Ascl2、N-cadherin表達(dá),增加E-cadherin表達(dá)。Transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí)過表達(dá)MST1/2抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)過表達(dá)MST1/2抑制Ascl2啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性,表明Ascl2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控受到Hippo通路的抑制。結(jié)論Ascl2是Hippo通路的下游靶基因,激活Hippo通路能夠抑制結(jié)直腸癌的EMT過程,進(jìn)一步阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生,為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究提供新的依據(jù)。
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